多発性硬化症：薬物療法

治療目標

  • 疾病活動の早期発見 (「確定」)。
  • 症状の改善と病気の経過の修正。
  • 測定可能な疾患活動性がないこと（「疾患活動性の証拠なし」、NEDA）。
  • 長期的な障害の進行

治療の推奨事項

* 脳の炎症 (脳炎）と 脊髄 （脊髄炎）。

その他のメモ

  • ミノサイクリン (テトラサイクリン クラスの抗生物質) は、「臨床分離症候群」 (CIS) から多発性硬化症 (MS) への移行を遅らせます。
    • XNUMX か月後、MS を発症した患者の数は、患者の半分に過ぎませんでした。 プラセボ (33 対 61%)。
    • XNUMX 年後、その差はもはや有意ではなくなった。
  • ドイツの MS で新たに承認されたエージェント (以下を参照)。

の推奨事項 多発性硬化症 「多発性硬化症の人々の薬理学的治療に関するECTRIMS/EANガイドライン」（「強い」と評価）に従った治療法（以下のガイドラインを参照）。

  • 処方する インターフェロン or 酢酸グラチラマー 臨床的に孤立した症候群 (CIS) および MS の基準を満たさない MS を示唆する病変を伴う MRI の場合。
  • DMDによる早期治療（疾患修飾 薬物) 活動性の再発寛解型患者 多発性硬化症 (RRMS) 臨床的再発および/または MRI 活動 (活動性病変、豊富な病変; 少なくとも年に 2 度評価される新しいまたは明白に拡大した TXNUMX 病変) によって定義されます。 これには、MS の現在の診断基準を満たす CIS が含まれます。
  • で治療された患者 インターフェロン または、疾患活動性の証拠を示す酢酸グラチラマーには、より効果的な薬を提供する必要があります。

ステップワイズ 多発性硬化症の治療.

表示 国土安全保障省 RRMSa SPMSa
コース変更療法 (非常に) アクティブな進行形 第一希望

– アレムツズマブ* – フィンゴリモド – ナタリズマブ

2 番目の選択肢 - ミトキサントロン - (シクロホスファミド)d 3.elect- 実験的方法 付属のプッシュ付き 付属の引き出しなし
軽度/中等度の進行 – グラチラマー酢酸エステル-インターフェロン-β 1a* im-インターフェロン-β 1a* sc-インターフェロン-β 1b* sc – ジメチルフメラレート- 酢酸グラチラマー- インターフェロン-β 1a im- インターフェロン-β 1a sc- インターフェロン-β 1b スクテリフルノミド- (アザチオイン)b- (IVIg)c – インターフェロン-β 1a sc- インターフェロン-β 1b sc- (シクロホスファミド)d – ミトキサントロン- (シクロホスファミド)d
推力療法 2 番目の選択肢: 血漿分離
第一希望: メチルプレドニゾロン パルス。

軽度/中等度の多発性硬化症でコース変更療法が失敗した場合、これらの患者は活動性多発性硬化症として治療されます。 *による治療 アレムツズマブ 少なくとも 2 つの他の疾患修飾療法が失敗した場合、再発寛解型多発性硬化症の患者にのみ開始する必要があります。 伝説

  • A アルファベット順の物質。 ここで選択された表現は、表示グループ (ボックス内に表示) 内の別の表現に対する優位性を意味するものではありません。
  • Bインターフェロン-βが不可能な場合、または安定した経過が達成される場合に承認される アザチオプリン 治療。
  • C個別のケースで正当化される分娩後のみを使用する。特に、治療の選択肢がないという背景に対して。
  • DA は自己免疫疾患を脅かすことで承認されているため、代替療法として、理想的には指定された多発性硬化症センターでのみ、劇症の場合にのみ提供されます。
  • フマル酸ジメチル (DMF; 再発寛解型多発性硬化症 (RRMS) の成人患者の治療薬として 2014 年に承認されました)。
  • CIS – 臨床的に孤立した症候群
  • RRMS – 再発寛解型多発性硬化症 (再発型進行)。
  • SPMS – 二次性進行型多発性硬化症 (二次 (慢性) 進行性の経過型)。

*注意： ボディ・マス・インデックス (BMI) の臨床効果に影響を与える インターフェロン。 の 太り過ぎ BMI > 25 の患者では、患者の 80% が MRI 活動を示しました (通常の患者の 48% に対して、 体重不足 グループ、それぞれ)。 の中に 太り過ぎ グループでは、患者の 13% のみが「疾患活動性の証拠なし」(NEDA) の臨床基準を満たした/しかし、正常または 体重不足 グループ、患者の 26% でした。 ベータインターフェロンに関する安全関連情報

ドイツ連邦研究所 薬物 & 医療機器 (BfArM) 血栓性微小血管症 (血栓性血小板減少性紫斑病または溶血性尿毒症症候群) のリスクに関する情報を提供します。 ネフローゼ症候群 ベータインターフェロンの使用に関連しています。 これらの状態は、治療開始から数週間から数年後に発生することがあります。 どちらの状態でも、即時の治療と、必要に応じてベータインターフェロンの中止が必要です。

  • ベータ インターフェロン情報レター、19 年 2014 月 XNUMX 日。

ミトキサントロン 注: 後ろ向きコホート研究では、ミトキサントロンで治療された多発性硬化症患者のリスクが 1.5 倍高いことがわかりました。 癌 一般集団と比較して (AML: 10 倍の頻度、結腸直腸がんの 3 倍の頻度)。

急性再発治療剤（主な適応症）

有効成分グループ 有効成分 特別な機能
フマル酸ジメチル（DMF） 治療開始前、開始後 3 ～ 6 か月、その後 6 ～ 12 か月ごとに次の検査を行います。 腎臓 （例えば、 クレアチニン, 尿素, 尿検査）と 肝臓 関数 (例えば、ALT、AST) が推奨されます。 血 6 ～ 8 週間ごとのカウント チェック[UAW データベース (23 年 2014 月 XNUMX 日): 急性腎不全 との治療中 フマル酸 多発性硬化症の場合]以下を参照してください。
グルココルチコイド メチルプレドニゾロン 効果が不十分な場合は、5 週間後に 2 x XNUMXg/d の静脈内投与を繰り返すパルス療法が可能です。

潰瘍予防のステロイド治療中にプロトンポンプ阻害剤投与！

AkdÄ Drug Safety Mail, 2020-60: 進行性多巣性白質脳症 (PML) の長期にわたる重度のリンパ球減少症 (血液中のリンパ球の欠乏症) の症例: メーカーは、治療を開始する前に以下が行われたことを示しています。

  • 差動プローブ 血 カウント (含む リンパ球).
  • 参照用に利用可能なベースライン MRI スキャン (通常は XNUMX か月以内)。
  • PML のリスクに関する患者のカウンセリング、起こりうる臨床症状および取るべき対策について。
  • PML が疑われる、または確認された患者には禁忌。
  • 治療は、重度のリンパ球減少症 (リンパ球数 < 0.5 × 109/l) の患者に開始すべきではありません。

治療開始後：

  • 大の支配 血 カウント (含む リンパ球; 3ヶ月間隔で）。
  • 重度のリンパ球減少症 (リンパ球数 <0.5 x 109/l) が XNUMX か月以上続く患者は、投与を中止する必要があります。
  • リンパ球レベルが正常化するまで患者を監視します。
  • ドイツ多発性硬化症協会 (DMSG) は、治療の成功を評価し、評価するために、12 か月および 24 か月後のフォローアップ MRI も推奨しています。 鑑別診断 治療の関連合併症。

進行調節療法 - ベースライン療法における薬剤（主な適応症）

有効成分グループ 有効成分 特別な機能
サイトカイン インターフェロン β-1a 効果は数ヶ月後にのみ評価可能 腎不全における投与量の調整 重度のKI 肝不全.
インターフェロンβ-1b 効果は数ヶ月後にのみ評価可能 腎不全における投与量の調整 重度のKI 肝不全.
ペグインターフェロン β-1a ベータ インターフェロン グループからの PEG 化された薬剤。 (有効成分とポリエチレングリコール (PEG) との結合; より長い作用時間)。
酢酸グラチラマー サイトカイン誘導効果は数ヶ月後にのみ評価可能 妊婦にも承認
免疫抑制剤 アザチオプリン 粉量 腎臓の調整/肝臓 不足。
IV 免疫グロブリン IV 免疫グロブリン 妊娠中・授乳中の治験として使用可能
フマル酸（フマル酸ジメチル） 2014 年以降の再発寛解型の承認。
選択的免疫抑制剤 フィンゴリモド 治療開始後の徐脈に関する注意事項については、以下を参照してください。

急性の場合 肝臓 必要な失敗 肝臓移植 と臨床的に関連する肝障害が報告されています フィンゴリモド 使用する。 注意：免疫抑制剤の中止 フィンゴリモド 症状が急速かつ劇的に悪化する可能性があります (FDA: Drug Safety Communication)。

妊娠：奇形（心房および心室中隔欠損症、ファロー四徴症）、腎奇形、筋骨格異常）の発生率は一般集団のXNUMX倍

重度の肝不全におけるKI

テリフルノミド 透析が必要な重度の肝・腎不全に対するKI 2013年XNUMX月承認
  • 注: 英国医薬品規制庁 (MHRA) は、使用を中止した後に発生する可能性のあるリバウンド効果に関する情報を提供しています。 フィンゴリモド 最近の XNUMX つの出版物のフロアで。

進行調節療法における薬剤（主な適応症） – エスカレーション療法

有効成分グループ 有効成分 特別な機能
免疫療法 ナタリズマブ 単剤療法 年間推力率を最も効果的に減少させた (「生平均差」 RM または平均差; 下限および上限の信頼区間: 0.41; 0.31, 0.51)
フィンゴリモド 重度の肝不全における高活性の再発寛解型 MS (RRMS)AI に対してのみ承認されています。

注意: 免疫抑制剤フィンゴリモドの中止は、症状の急速かつ劇的な悪化を引き起こす可能性があります (FDA: Drug Safety Communication)

妊娠: 奇形 (心房および心室中隔欠損症、ファロー四徴症)、腎奇形、および筋骨格異常) が一般集団の XNUMX 倍になる可能性があります。

重度の肝不全におけるKI

ミトキサントロン 基本療法の効果が不十分な場合は、重度の腎不全/肝不全の場合は用量調整を行います。 血球数.
細胞増殖抑制剤 シクロホスファミド 治療法として
モノクローナル抗体 アレムツズマブ 2013 年 XNUMX 月承認ベースライン治療の失敗または非常に活発な発症の適応。

再発イベントのリスクを減らすという点で、2 年で最も効果的だった (相対リスク RR 0.43; 0.29, 0.61)アレムツズマブ-誘発された ITP は、治療に抵抗性を示し、その後死に至ることがあります。 による治療 アレムツズマブ 少なくとも 2 つの他の疾患修飾療法が失敗した場合、再発寛解型多発性硬化症の患者にのみ開始する必要があります。 アレムツズマブは、重度の活動性感染症、特定の心臓/脳血管疾患、凝固障害 (凝固障害)、抗血小板薬または抗凝固薬 (抗凝固薬) 療法を受けている患者、または多発性硬化症以外の自己免疫疾患の患者には使用しないでください。

妊娠中の多発性硬化症

  • 酢酸グラチラマーを除いて、妊娠中の女性への使用が承認されている多発性硬化症薬はありません。
  • インターフェロンまたは酢酸グラチラマーは、 妊娠 は確認できました。
  • 多発性硬化症の活動が持続的に高い女性では、 妊娠 可能であれば延期すべきです。 もしも 妊娠 望ましい ナタリズマブ 妊娠中の治療を考慮する必要があります。

対症療法における薬剤（主な適応症） – 痛み

有効成分グループ 有効成分 特別な機能
抗てんかん薬 カルバマゼピン 粉量 腎臓の調整/肝不全.
ガバペンチン 粉量 腎不全の調整。
三環系抗うつ薬 アミトリプチリン 重度の腎臓のKI /肝不全.

対症療法における有効成分（主な適応症） – 痙性

有効成分グループ 有効成分 特別な機能
筋弛緩剤 バクロフェン 腎臓への投与は慎重に/肝不全.
チザニジン 腎不全における用量調節 重度のKI 肝不全.
抗てんかん薬 ガバペンチン 腎不全の用量調節

その他のメモ

  • 例外的なケースでは、 ダントロレン（以下、トルペリゾン）または ベンゾジアゼピン系薬 役に立つかもしれません.注意: トルペリゾン の治療に対してのみ承認されています。 痙縮 After ストローク 大人で。 たとえば、この承認された適応症以外で、過敏症反応のリスクがあります (最大で アナフィラキシーショック）証明された利点なし。
  • 口腔粘膜スプレーとしてのナビキシモルス (カンナビノイド) は現在研究の対象です: MS の成人の中等度から重度の痙縮の治療薬として承認されています。
  • デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール (THC) は、次のような MS 患者の治療に利用できます。 痙縮 他の手段ではコントロールできないもの。
  • 侵襲的な方法： ボツリヌス毒素 A、髄腔内 バクロフェン.

対症療法における薬剤（主な適応症） – 運動失調

有効成分グループ 有効成分 特別な機能
抗てんかん薬 トピラマート 小規模な研究で肯定的

対症療法における有効成分（主な適応症） – 疲労

有効成分グループ 有効成分 特別な機能
抗パーキンソン病薬 アマンタジン この適応症については払い戻し不可
精神刺激薬 モダフィリル 個別のケースでの治療トライアル

治療における活性物質（主な適応症） – 視神経炎

有効成分グループ 有効成分 特別な機能
抗てんかん薬 フェニトイン 腎・肝機能不全における用量調節。

対症療法における有効成分（主な適応症） – 認知障害

  • 現在、推奨できる有効なエージェントはありません
  • L-アンフェタミンの効果はまだ確認されていません

対症療法における薬剤（主な適応症） – 膀胱障害

有効成分グループ 有効成分 特別な機能
鎮痙薬 トルテロジン 排尿筋過反射の場合肝・重度の腎不全では用量調整。
塩化トロスピウム 腎不全における用量調節 重度の腎不全におけるKI。
副交感神経遮断薬 オキシブチニン 必要に応じて、肝臓/腎不全に対する用量調整。

対症療法における有効成分（主な適応症） – 性機能障害

有効成分グループ 有効成分 特別な機能
ホスホジエステラーゼ-5阻害剤 シルデナフィル 腎・肝不全における用量調節KI心筋梗塞、脳卒中、不安定 狭心症、うっ血 ハート 硝酸塩とのコンボはありません。
タダラフィル 腎・肝不全における用量調節KI心筋梗塞、脳卒中、不安定 狭心症、うっ血 ハート 硝酸塩とのコンボはありません。
バルデナフィル 肝・重度腎不全における用量調節KI心筋梗塞、脳卒中、不安定 狭心症,ハート 失敗、重度の肝不全硝酸塩との併用はありません。

対症療法における薬剤（主な適応症） – 視神経脊髄炎（NMO）/急性脳脊髄炎

有効成分 特別な機能
メチルプレドニゾロン 5 x 2 g で行う Wdh
アザチオプリン グルココルチコイドとの併用 (1 mg/kg/日)
リツキシマブ 以前は 1 g のアセトアミノフェン、100 mg のプレドニゾロン、4 mg のジメチンデンマレエート
ミコフェノール酸モフェチル アザチオプリンに対する過敏症の場合 オフラベルの使用。

S.u. 赤い手の手紙

ミトキサントロン 以前の治療に反応しない場合
シクロホスファミド 以前の治療に反応しない場合
免疫グロブリン 特に子供で

コンセンサスグループは、次の専門家の意見を引用しています。

対症療法における薬剤（主な適応症） – 視神経脊髄炎/急性脳脊髄炎

有効成分 特別な機能
メチルプレドニゾロン 5 x 2 g で行う Wdh
アザチオプリン グルココルチコイドとの併用 (1 mg/kg/日)
リツキシマブ 以前は 1 g アセトアミノフェン、100 mg プレドニゾロン,4 mg ジメチンデンマレイン酸オフラベル使用。
ミコフェノール酸モフェチル アザチオプリンに対する過敏症の場合 オフラベルの使用。
ミトキサントロン 以前の治療に反応しない場合
シクロホスファミド 以前の治療に反応しない場合
免疫グロブリン 特に子供で

コンセンサスグループは、次の専門家の意見を引用しています。

  • ミコフェノール酸モフェチルの赤文字:
    • AkdÄ医薬品安全性メール、39-2014: ミコフェノール酸 モフェチルは低ガンマグロブリン血症を引き起こす可能性があり、 気管支拡張症 (同義語: 気管支拡張症) 他のものと組み合わせて 免疫抑制剤.
    • AkdÄ Drug Safety Mail, 33-2015: 催奇形性の深刻なリスク – 女性と男性のための妊娠予防に関する重要な新しいアドバイス。

ドイツのMSで新たに承認された薬剤

  • 皮下抗 CD25 抗体 daclizumab (DAC) は、成人患者の再発寛解型多発性硬化症の治療に承認されています。
    • 少なくともXNUMXつの疾患修飾療法の完全かつ適切なサイクルによる治療にもかかわらず、非常に活動性の高い疾患、または
    • 他の疾患修飾療法が不適切である、急速に進行する重度の再発寛解型MS
  • ダクリズマブ: 再発率が54%減少 プラセボ と 45% 対 インターフェロンベータ-1a.
  • 禁忌：既存の肝疾患または肝機能障害。
  • その他の注意事項：
    • 付随する自己免疫疾患の場合、治療の開始は推奨されません
    • 他の肝毒性薬との併用には注意が必要
    • 血清トランスアミンおよびビリルビンレベルは、ダクリズマブの最終投与後4か月までの治療中、臨床的に必要とされる頻度で監視する必要がありますが、少なくとも月にXNUMX回
    • 治療に対して十分な反応が得られない場合は、中止を検討してください。
  • 投与量: 150 週間ごとに XNUMX mg を皮下投与。 副作用: トランスアミナーゼ上昇、累積的な心毒性、(promeyelocytic) 白血病注:
    • 症例報告: XNUMX 後の急性肝不全 注射 of ダクリズマブ.
    • 治療を開始する前に、血清トランスアミナーゼとビリルビン値をチェックする必要があります。
    • 注射部位から離れたところに発疹が出る可能性があり、治療が容易です。
  • クラドリビン (抗腫瘍薬および免疫調節薬) は、20 年間の治療期間中に最大 XNUMX 日間経口投与された場合、最大 XNUMX 年間持続する臨床効果を達成することが示されています。
  • 適応症: 疾患活動性の高い患者における再発寛解型多発性硬化症 (MS) * * 前年に 1 回の再発があり、他のベースライン治療薬で治療された T1-Gd+ 病変または T1- 病変が 9 以上の患者実施されたベースライン治療に関係なく、前年に 2 回以上再発した OR 患者
  • 最も関連する臨床的有害事象: リンパ球減少症および帯状疱疹
  • 血球数: 好中球の減少値、 赤血球, ヘマトクリット, ヘモグロビン, 血小板それぞれ、ベースライン値と比較して観察されていますが、これらのパラメーターは通常、正常範囲内に収まっています。
  • 警告: 進行性多巣性白質脳症 (PML) のリスク。
  • 薬 オクレリズマブ 2018 つの第 III 相試験 (OPERA I および II および ORATORIO) でテストされ、XNUMX 年に EU から承認を受けました。
  • 作用様式 オクレリズマブ: 抗 B リンパ球指向性モノクローナル抗体 (抗 CD20)。
  • 適応症：活動性再発寛解型多発性硬化症および早期原発性進行性多発性硬化症（PPMS）。
  • シポニモド: 作用機序: スフィンゴシン-1-リン酸塩 受容体モジュレーター; 防止します リンパ球 離れることから リンパ ノードとその後 CNS に入る、とりわけ)。
  • 適応症: 二次性進行型多発性硬化症 (SPMS) および活動性疾患 (造影 T1 病変または活動性、新規、または拡大する T2 病変) での再発または炎症活性によって示される成人)。

ドイツの MS で承認されていないエージェント

有効成分グループ 有効成分 エフェクト 最も可能性の高い兆候
抗体 リツキシマブ 抗CD20抗体 再発寛解型多発性硬化症の再発予防におけるエスカレーション療法。
オファツムマブ B リンパ球上のタンパク質 CD20 に特異的に結合します。
シポニモド S1P選択的変調器 第 III 相試験における、二次進行性多発性硬化症 (MS) の進行を遅らせる最初の薬剤。