カルシニューリン（CaN）は、の活性化に重要な役割を果たすプロテインホスファターゼです。 免疫システム T細胞ですが、他の細胞でも活性があります カルシウム全身のシグナル伝達経路を介した。 NF-ATタンパク質を脱リン酸化することにより、この酵素は一連の 遺伝子 の特徴的な作業に主に責任があるトランスクリプト Tリンパ球。 この重要な位置のおかげで、カルシニューリンは免疫抑制のためのいくつかの治療手順の出発点です。
カルシニューリンとは何ですか？
構造化された酵素は60つのサブユニットで構成されています。カルシニューリンA（約19 kDa）は触媒機能を提供し、XNUMXつのカルモジュリン結合部位を持っていますが、カルシニューリンB（約XNUMX kDa）は調節活性があり、XNUMXつあります。 カルシウム イオン結合部位。 基底状態では、タンパク質の一部が活性部位をブロックするため、CaNは不活性です。これは自己抑制として知られています。 の結合 カルシウム-完全な活性化には、活性化されたカルモジュリンとカルシウムイオンが必要です。 ホスファターゼとして、カルシニューリンはEC番号3.1.3.16に割り当てられています。 酵素 他のセリンおよびスレオニン残基の加水分解脱リン酸化を触媒する タンパク質.
機能、アクション、および役割
酵素の基質結合部位は、主にNF-ATc（活性化T細胞の核因子、細胞質ゾル）に対して選択的です。 この転写因子はの細胞質に存在します リンパ球。 基底状態では、NF-Atcはリン酸化されているため、不活性です。 免疫応答におけるカルシニューリンの役割は、抗原（ウイルス、細菌、変性細胞の成分など）が細胞によって取り込まれることから始まります。 免疫システム (単球、マクロファージ、樹状細胞およびB細胞）。 次に、この物質は処理され、細胞の表面に提示されます。 抗原提示細胞がT細胞のT細胞受容体と接触すると、シグナル伝達カスケードが開始されます。 これらの細胞外刺激はカルシウムを増加させます 濃度 セル内。 カルシウムイオンのCaNBへの結合が起こり、タンパク質の構造変化によってCaN Aの自己抑制ドメインが解放され、CaN Aへのカルモジュリン結合が仲介されます。これにより、カルシニューリンは完全に触媒活性になり、セリンリッチ領域（SRR）を脱リン酸化します。 NF-ATcのアミノ末端。 これにより、NF-ATcのコンフォメーションが変化し、その結果、転写因子が核に輸送されます。 そこでは、とりわけ、IL-2などのインターロイキンの産生に関与するいくつかの遺伝子の転写を引き起こします。 IL-2はまた、Tヘルパー細胞の活性化とサイトカインの合成を確実にし、細胞傷害性T細胞の働きを指示します。 ヘルパー細胞が他を導く間 リンパ球 免疫応答において–B細胞の形質細胞への成熟または メモリ 細胞と食細胞の活性化–細胞傷害性T細胞は、感染または変性した体細胞の破壊に関与します。 この経路はカルシニューリンなしではたどることができないため、酵素は免疫応答において重要な役割を果たします。 その他のターゲット タンパク質 酵素のXNUMXつはcAMP応答エレメント結合タンパク質（CREB）であり、例えば 神経系 内部時計と筋細胞エンハンサー因子2（MEF2）は、胚発生時の細胞分化に部分的に関与し、 ストレス 成人のいくつかの組織の反応。
形成、発生、特性、および最適レベル
3つのサブユニットには異なるアイソフォームが存在し（CaN A：2アイソフォーム、CaN B：XNUMXアイソフォーム）、その一部は体の部位によって異なって発現します。 特にCaNAγが際立っており、精巣にのみ見られ、 精子 そこに成熟。 でのその顕著な役割にもかかわらず 免疫システム & 神経、カルシニューリンはほとんどすべての組織に見られると考えられます。 調節は、合成の増減によるものではなく、カルシニューリン阻害剤であるCAINによるものです。 これは、例えば、NF-ATの脱リン酸化を防ぎます。 RCAN1による負のフィードバック調節により、過剰な細胞質ゾル濃度のCaNが生成されないことが保証されます。 このプロセスでは、活性化された（脱リン酸化された）NF-ATが 遺伝子 核内のRCAN1のプロモーター、それによって転写を引き起こします。 結果として生じるRCAN1はCaNに結合し、その活性を阻害します。
疾患および障害
カルシニューリンは、シクロスポリンなどのカルシニューリン阻害剤のアクティブなターゲットです。 ピメクロリムス, タクロリムス。 CaNのホスファターゼ作用の阻害は免疫抑制を引き起こし、これは、例えば、 臓器移植 拒否の可能性を減らすために 自己免疫疾患 炎症過程と戦うために。 したがって、CaN阻害剤はリウマチ性疾患の治療にも使用されます。 現在検討されている他のアプローチは、 結核 感染、 統合失調症 & 糖尿病。 精巣におけるCaNAγの排他的な発生は、 避妊薬。 心臓の場合 肥大 CaN-NA-FT経路が関与している場合、肥大の発症は次の方法で防ぐことができます。 管理 CaN阻害剤の。 を持っている人 ダウン症候群 21つ持っているXNUMX 染色体 カルシニューリン阻害タンパク質をコードする通常のXNUMXつの代わりに。 この阻害剤は、カルシニューリンがの細胞と相互作用するのを防ぎます 血 船 そしてそれらの中で増殖プロセスを引き起こします。 これは腫瘍の場合に特に重要です。 血 とりわけ、カルシニューリンを介した供給。 したがって、この時点で介入することで、 癌。 たとえば、腫瘍の発生率がはるかに低いのは、 ダウン症候群、そしてこのプロセスのターゲットを絞った抑制が、 癌 将来は。 最近、カルシニューリンの加齢に伴う調節不全が、次のような神経疾患の発症にも関与している可能性があるという証拠も増えています。 アルツハイマー 疾患。 酵素が関与するシグナル伝達経路の研究により、生化学的マップ上にますます多くの白い斑点が明らかになっています。 同時に、この重要なタンパク質の助けを借りて、さまざまな異なる病気が将来よりよく理解され、治療されることができるという希望を開きます。
