グルコサミン硫酸塩:定義、合成、吸収、輸送、および分布

グルコサミン 硫酸塩(GS)は単糖(単純)です シュガー)およびに属します 炭水化物。 D-の派生物(子孫)ですグルコース (デキストロース)、GSはXNUMX番目のヒドロキシ(OH)基の置換(置換)のみが異なります カーボン (C)アミノ(NH2)基による原子–アミノ シュガー、D-グルコサミン –および硫酸塩(SO4)基の存在下– D-グルコサミン硫酸塩–NH2基に結合します。 グルコサミン –主にN-アセチルグルコサミン(GlcNAc)またはグルコサミン硫酸塩の形で–はグリコサミノグリカンの基本分子であり、これらのムコ多糖は反復(反復)二糖(XNUMXつ-シュガー)ユニット(ウロン酸+アミノ糖)および高分子量プロテオグリカン(細胞外マトリックス(細胞外マトリックス、細胞間物質、ECM、ECM)、特に骨の重要な成分である糖化糖タンパク質)の炭水化物側鎖、 軟骨 及び )。 二糖単位の組成に応じて、異なるグリコサミノグリカンを互いに区別することができます– ヒアルロン酸 (グルクロン酸+ N-アセチルグルコサミン)、 コンドロイチン硫酸 およびデルマタン硫酸(グルクロン酸またはイズロン酸+ N-アセチルガラクトサミン)、 ヘパリン ヘパラン硫酸(グルクロン酸またはイズロン酸+ N-アセチルグルコサミンまたはグルコサミン硫酸)、およびケラタン硫酸(ガラクツロン酸+ N-アセチルグルコサミン)。 すべてのグリコサミノグリカンは、それらが負の電荷を持っているために引き付けるという共通点を持っています ナトリウム イオン(Na2 +)、これは次に誘導します 流入。 このため、グリコサミノグリカンは結合することができます 、特に関節の機能にとって重要な役割を果たします 軟骨。 年齢とともに、料金 密度 グリコサミノグリカンの量が減少し、 -結合能力が低下し、 軟骨 組織は硬度と弾力性を失い、構造変化が起こります。 最後に、関節炎のリスクは年齢とともに増加します。

合成

グルコサミンはD-から人体で合成(形成)されます果糖-6-リン酸塩 とアミノ酸L-グルタミン。 一方、 果糖 ヘキソースとしての分子(C6本体)は、基本的な分子骨格を提供します。 グルタミン アミノ基を提供します。 グルコサミンの生合成は、NH2基の転移から始まります。 グルタミン のC5本体に 果糖-6-リン酸塩 グルタミン-フルクトース-6-リン酸トランスアミナーゼにより、その後の異性化後​​にグルコサミン-6-リン酸が形成されます。 これに続いて脱リン酸化( リン酸塩 グループ)をグルコサミンに結合し、次のステップで塩酸塩(HCl)基をそのアミノ基(グルコサミン塩酸塩)に結合します。これは硫酸基(グルコサミン硫酸塩)に置き換えられます。 治療への応用の文脈では、グルコサミンとグルコサミン塩酸塩とグルコサミン硫酸塩は、それぞれ工業的に生産されています。 出発原料はキチン(ギリシャのキトン「下塗り、甲羅、甲羅」)– a 窒素 多くの節足動物(節足動物)の外骨格の主成分であり、多くの軟体動物(軟体動物)の歯舌(口の部分)の成分であり、特に動物や真菌の王国に広く分布している(N)含有多糖類いくつかの真菌の細胞壁成分。 フレームワーク物質のキチンは、いくつかのモノマー(最大2,000)、主にN-アセチル-D-グルコサミン(GlcNAc)で構成されていますが、D-グルコサミンユニットを含む場合もあります。 モノマーは、β-1,4-グリコシド結合によって互いに結合しています。 工業用グルコサミン合成では、キチンは主に甲殻類の漁業廃棄物から二次原料として得られます。 カニ とエビ。 この目的のために、砕いたザリガニの殻とカニの殻は、 ナトリウム 水酸化物溶液(2 mol NaOH / l)であり、 塩酸 (4 mol HCl / l)。 得られたポリマーキチンは、高温で処理されます 塩酸 それを(水との反応によって)そのモノマーに加水分解的に切断し、それらを脱アセチル化する(GlcNAcからのアセチル基の切断;アセチル化の程度が50%未満の場合、それは キトサン)、多数のD-グルコサミンを生成します 。 グルコサミンのアミノ基へのHClまたはSO4基の結合 それぞれ、D-グルコサミン塩酸塩またはD-グルコサミン硫酸塩になります。 グリコサミノグリカンの生合成にはグルコサミンが好ましい基質です。フルクトース-6-リン酸のグルコサミン-6-リン酸へのアミド化と異性化に続いて、後者はグルコサミン-6-リン酸N-アセチルトランスフェラーゼによってN-アセチルグルコサミン-6-リン酸にアセチル化されますは、N-アセチルグルコサミンホスホグルコムターゼによってN-アセチルグルコサミン-1-リン酸に異性化(変換)され、ウリジン二リン酸(UDP)-N-アセチルグルコサミンホスホリラーゼによってUDP-N-アセチルグルコサミン(UDP-GlcNAc)に変換されます。 UDP-によるUDP-N-アセチルガラクトサミン(UDP-GalNAc)への変換ガラクトース 4-エピメラーゼ。 ヌクレオチドUDPは、GlcNAcまたはGalNAc分子をウロン酸に転移し、グリコサミノグリカンの二糖単位を合成するために必要なエネルギーを提供します。 ヒアルロン酸, コンドロイチン硫酸/デルマタン硫酸およびケラタン硫酸。 生合成するには ヘパリン ヘパラン硫酸、GlcNAc残基は部分的に脱アセチル化され、硫酸化されてグルコサミン硫酸になります。 年齢とともに、十分な量のグルコサミンを自己生産する能力が低下します。これは、グリコサミノグリカン合成の低下に関連しています。 このため、老化した関節軟骨は構造変化の影響を受けやすく、ますますその機能を失います。 ショック アブソーバー。 その結果、高齢者は発症するリスクが高くなります 変形性関節症 およびその他の関節炎の変化。

吸収

(腸を含む)腸のメカニズムについては、これまでほとんど知られていません。 吸収 (取り込み)グルコサミンとグルコサミン硫酸塩。 グルコサミンが腸細胞(小腸の細胞)に入るという証拠があります 上皮)上部に 小腸 膜貫通輸送を含む活発なプロセスによって タンパク質 (キャリア)。 本質的な役割は ナトリウム/グルコース 共輸送体-1(SGLT-1)は、D-グルコースおよびD-グルコサミンを含むD-グルコース誘導体をナトリウムイオンと一緒に、シンポート(整流輸送)によって輸送します。 十二指腸 回腸に。 のために 吸収 グルコサミン硫酸塩の場合、硫酸基の酵素的切断は、グルコサミンの形でSGLT-1によって内在化される(内部に取り込まれる)ために、腸内腔または腸細胞の刷子縁膜で必要です。 SGLT-1は管腔基質に依存して発現します 濃度 –基質の供給が多い場合、担体システムの細胞内発現とその頂端(腸管腔に面する)腸細胞膜への取り込みが増加し、基質の供給が少ない場合、それは減少します。 このプロセスでは、基質がSGLT-1結合部位をめぐって競合するため、たとえば、グルコサミンは 吸収 高管腔で グルコース 濃度。 SGLT-1の推進力は、ナトリウム(Na +)/によって媒介される電気化学的内向き細胞ナトリウム勾配です。カリウム (K +)-ATPase、基底外側に位置する( ) 細胞膜、ATPの消費によって活性化されます(アデノシン 三リン酸(普遍的なエネルギー提供ヌクレオチド)は、腸細胞から血流へのNa +イオンと腸細胞へのK +イオンの輸送を触媒(加速)します。 頂端腸細胞膜に加えて、SGLT-1は近位尿細管にも位置しています。 腎臓 (腎尿細管の主要部分)、ブドウ糖とグルコサミンの再吸収を担っています。 腸細胞(小腸の細胞) 上皮)、グルコサミンのグルコサミン硫酸塩への酵素的再硫酸化(硫酸基の結合)が発生しますが、これは 肝臓 および他の臓器。 腸細胞から基底外側へのグルコサミンとグルコサミン硫酸塩の輸送 細胞膜 血流に(ポータル 静脈)は、グルコーストランスポーター-2(GLUT-2)によって実現されます。 この担体システムは、輸送能力が高く、基質親和性が低いため、グルコースおよびグルコース誘導体に加えて、 ガラクトース 果糖も輸送されます。 GLUT-2もローカライズされています 肝臓 および膵臓ベータ細​​胞(インスリン-膵臓の細胞を生成する)、細胞への炭水化物の取り込みと血流への放出の両方を保証します。 薬物動態研究によると、経口供給されたグルコサミンとグルコサミン硫酸塩の腸管吸収は迅速でほぼ完全です(最大98%)。グルコサミン硫酸塩の高可用性は、部分的にその小さいことに起因します 大臼歯 質量 またはグリコサミノグリカンと比較した分子サイズ–GS分子は コンドロイチン硫酸 分子。 コンドロイチン硫酸の吸収率はわずか0〜8%と推定されています。

体内での輸送と分布

放射性標識された経口投与されたグルコサミンとグルコサミン硫酸塩を用いた研究は、これらの物質が 急速に吸収された後、組織や臓器に急速に取り込まれます。 アミノ糖は、関節構造、特に軟骨、靭帯、および軟骨の細胞外(細胞外)マトリックス(細胞外マトリックス、細胞間物質、ECM、ECM)に優先的に組み込まれます。 。 そこでは、遊離グルコサミンが酵素的硫酸化(硫酸基の結合)を受けるため、グルコサミン硫酸が主な形態です。 関節では、グルコサミン硫酸塩が軟骨成分の合成を刺激し、 滑液 (関節液)。 さらに、GSは吸収の増加につながります 硫黄、関節組織の必須要素であり、関節構造の細胞外マトリックスの安定化に関与します。 関節軟骨の同化(蓄積)プロセスを促進し、異化(分解)プロセスを阻害することにより、グルコサミン硫酸塩は動的を調節します 軟骨の蓄積と破壊の。 最後に、GSは関節機能を維持するために不可欠であり、食事療法として使用されます 補足 または関節炎の病気の軟骨保護剤(軟骨を保護し、抗炎症効果で軟骨の分解を阻害する物質)。 700日あたり1,500〜XNUMX mgの用量で、GSは良好な耐容性を備えた症状修飾活性を示し、 変形性関節症。 たとえば、1,500 mgの経口投与されたGSによる治療は、0.31mmの狭窄を減少させました。 膝関節 患者に期待されるスペース 変形性膝関節症 (膝関節 変形性関節症)70年以内にXNUMX%増加します。 関節軟骨へのGSの取り込みは、膜貫通型担体を介した能動的なメカニズムに従います。グルコサミン硫酸塩の 肝臓 及び 腎臓。 他のほとんどの組織は、受動拡散によってアミノ糖を取り込みます。 に 血漿では、グルコサミンとグルコサミン硫酸塩の滞留時間は非常に短いです–一方では組織や臓器への急速な取り込みのため、他方では血漿への取り込み(取り込み)のためです タンパク質、アルファグロブリンやベータグロブリンなど。 薬物動態研究によると、経口投与されたグルコサミンは血漿を持っています 濃度 非経口(静脈内または筋肉内)投与されたグルコサミンの5分のXNUMX。 これは、に起因するものです 初回通過代謝 経口グルコサミンのみが受ける肝臓で。 初回通過効果の一部として、グルコサミンの高い割合がより小さく分解されます そして最終的に カーボン 二酸化炭素、水、そして 尿素、グルコサミンのごく一部のみを変更せずに残し、血流に放出します。

排泄

グルコサミン硫酸塩は、主に尿中の腎臓から排泄され(約30%)、主にグルコサミンの形で排泄されます。 腸での吸収がほぼ完全であるため、糞便(糞便)へのGSの排泄はわずか約1%です。 程度は低いが、GS 排除 でも発生します 気道.